《星际之门：宇宙（Stargate Universe）》的设定是人类在成功揭开星际之门第九个符号的秘密之后，一组探险队员被传送到荒废已久的古人飞船 "命运号" 上。这艘飞船是古人在其文明达到顶峰的时候建造的，它是古人的一次重大实验，承载着一项重要任遗憾的是，这个实验始终未能完成。 探险队员很快发现他们被困在了 "命运号" 上，无法通过原路返回地球。他们只有登上 "命运号"，向未知的宇宙深处出发。一路上，船员们将与古人先前向宇宙发射的星际之门一一取得联系，实现 "命运号" 最初的任务。这些星际之门在 "命运号" 被建造之前几个世纪就已被安放好了，"命运号" 能与其航向同步的时间窗口很短。一旦错过了其中一个，回头再找已经很困难了。此外，"命运号" 在旅途中还将遇到无数新的种族、敌人和奇闻趣事。
卢瑟·斯旺医生（伊恩·萨默海尔德饰）进入了一个极度恐怖的世界，一种神秘的疾病把他最好的朋友迈克尔·费恩（艾德里安·霍姆斯饰）变成了以其他人类为食的凶残掠食者。随着疾病的扩散，越来越多的人发生变异，社会分裂成两个对立的阵营，使得正常人类要对抗越来越多的“吸血鬼”。斯旺与时间赛跑，以试图弄清事情的前因后果，而费恩则逐渐崛起，成为吸血鬼一派强大的地下领袖。
