2015年，朋友派出的恶魔推销员遍布世界各大主要城市，致命的病毒就此蔓延，全球愈20亿人丧命。在此之后，朋友开发出的疫苗拯救无数绝望的生灵，他再次被人类奉为神明，朋友帝国的统治进一步加强。 与此同时，以义常（香川照之 饰）为首的“贤知一派”和神奈率领的“冰之女王军”与朋友及其地球防卫军接连展开对抗。在被高墙封闭起来的东京，朋友做出新的预言，“2017年8月20日这天，外星人将来到地球散播更为致命的病毒，全人类都会因此灭亡”。人类危在旦夕，革命军加紧部署，阿区（丰川悦司 饰）、贤知（唐泽寿明 饰）、青蛙仔（宮迫博之 饰）、丸夫（石塚英彦 饰）也相继回到这里。关系人类命运的最终决战即将展开…… 本片根据浦泽直树同名漫画改编，影片简介中涉及的人名均以原著漫画中文版翻译为准。
白苏为救孙子傅广白穿越到2025年，以国医大新生身份用祖传医术救下发病的傅广白，祖孙相认。她看穿二曾孙未婚妻段美莹的阴谋，教导被陷害的傅亦燃成长。段家为夺秘典造谣傅氏，白苏以赌神手段反击，最终在终极对决中智斗反派，用自燃秘典化解危机，守护家族与中医传承
