夜幕低垂，麦克斯（杰米·福克斯 Jamie Foxx 饰）接了一位注定要改变他人生的客人――文森特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）。 文森特受雇于一家跨国贩毒集团，这晚来到洛杉矶要干掉五名重要证人。他与我们经常看到的杀手大不一样，他天生喜欢唠叨，在他挟持 麦克斯去帮他完成杀人工作时，还振振有词――“我又不是卢旺达大屠杀，我杀人本来就不是好人，可以说是替天行道，你有什么可以指责我的？”麦克斯也一时语塞。 这晚要杀的最后一个人是助理检查官，她曾是麦克斯的顾客。麦克斯决心保护她……
全盲的FBI特別搜查官皆实广见（福山雅治 饰）被称为“终结一切案件的最后王牌”。他自日本研修返美后，警视厅搜查一课的护道心太朗（大泉洋 饰）前往美国受训，两人在华盛顿与纽约继续加深“无敌搭档”的默契。半年后心太朗归国，两人再次分隔两地。 2025年，皆实因电视节目回到日本，却遭遇电视台被全副武装的恐怖分子占领。他与主播播摩美咲（松本若菜 饰）、首相五之桥义实（吉田钢太郎 饰）等人被劫持，对方威胁若拿不出10亿美元赎金，将在东京引爆炸弹，引爆前所未有的危机。得知皆实被囚的心太朗火速赶往现场，却发现负责接待皆实的佐久良（吉田羊 饰）已隐藏在内部——一场跨国搭档再度携手的极限救援正式拉开序幕。
